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最新:疏血通治疗缺血性脑血管病专家共识!
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发表时间 2018-01-22  

中华中医药学会内科分会

1 背景

疏血通注射液是治疗缺血性脑血管病的中药注射剂,自2001年取得国药准字批准文号(国药准字Z20010100)以来,已广泛应用于临床[1]。检索2001年1月至2016年9月期间的文献,共得到疏血通注射液治疗缺血性脑血管病的临床研究文献141篇,其中治疗脑梗死急性期文献99篇,包含61项随机对照试验。疏血通注射液在促进缺血性脑血管病患者神经功能恢复方面具有较好的疗效;同时,对比部分同类活血化瘀中药注射液,疏血通注射液在药物经济学成本-效益方面具有一定的优势[2]。为了服务临床医师,指导其合理安全使用疏血通注射液,中华中医药学会委托内科分会组织相关专家起草了《疏血通注射液治疗缺血性脑血管病临床应用专家共识》。

2 共识编制方法与过程

本共识以“疏血通”为关键词检索了万方、CNKI、VIP、SinoMed、Medline等数据库,系统收集现有的文献证据,并参考疏血通注射液新药研发、审批过程中的相关资料。通过标题、摘要、全文的方式筛选文献;使用AMSTAR量表[3]、Cochrane评价工具[4]、CAMARADES清单[5]工具评价文献质量;基于上述文献证据,围绕疏血通临床应用中的关键问题,制作第一轮专家问卷;基于文献证据与第一轮专家问卷调查结果形成专家共识初稿;然后以专家访谈、会议研讨等方法对共识初稿进行修订,形成修订稿;在此基础上进行第二轮专家问卷,汇总二轮专家意见完善共识;最后,组织专家论证会,形成本共识终稿。工作组后续将基于新证据,定期更新和完善本共识。

3 中医理论基础

脑血管病属中医学“中风病”范畴,其病位在脑髓血脉,病性属本虚标实,急性期以风、火、痰、瘀等标实证候为主[6-7]。缺血性中风证候要素及演变规律研究发现,风、火、痰、瘀、气虚、阴虚是常见证候要素,血瘀证是缺血性中风的核心病机,贯穿疾病始终[8-11]。采用《缺血性中风证候要素诊断量表》,对证候演变与中风病临床结局的关系进行分析,发现血瘀证是影响缺血性中风预后的独立危险因素,临床上积极采取活血化瘀治疗有助于改善预后[12]。因此,临床治疗脑梗死时应注重针对核心病机血瘀,积极采用活血化瘀治疗。

疏血通注射液以水蛭和地龙为主要原料。水蛭味咸苦,性平,擅破血、逐瘀、通经,《神农本草经》记载其“主逐恶血、瘀血、月闭,破血瘕积聚,无子,利水道”[13],《中华人民共和国药典》载其“用于血瘀闭经,癥瘕痞块,中风偏瘫,跌扑损伤”[14]。地龙味咸,性寒,擅通经活络、熄风通脉,《中华本草》载其主治“中风偏瘫”[15]。两药配伍,共奏活血化瘀、熄风通络之功,对脑梗死的核心病机血瘀具有独特的治疗作用。

4 药学研究基础

4.1 物质基础

疏血通注射液主要化学成分为多肽类、游离单糖类、寡糖类、寡糖肽类和内源性小分子等[16]。疏血通注射液中的小分子多肽类单体成分具有明显的抗凝、抑制血小板聚集作用。

4.2 药理作用

药理学研究表明,疏血通注射液的主要药理作用如下:1)提高血浆组织型纤溶酶原激活物(tPA)水平,促进纤维蛋白溶解[17-18];2)延长血液凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT),具有一定的抗凝作用[19-21];3)降低血液血栓烷B2(TXB2),提高6-酮-前列腺素1α(6-酮-PGF1α)水平,抑制血小板聚集,抗血栓形成[19,22];4)降低血浆白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和C反应蛋白(CRP)等水平,抑制炎症反应,保护血管内皮细胞[23-25];5)抑制缺血所致脑神经细胞凋亡,发挥神经保护作用[26-27];6)促进脑侧支循环开放及血管新生,增加脑供血,减少梗死范围[28-29]。

4.3 急性毒性实验

小鼠静脉注射疏血通最大给药量为提取物冻干粉9.375g/kg,相当于生药量62.5g/kg,为临床成人用量的1250倍;Beagle犬静脉注射最大给药剂量为提取物冻干粉3.83g/kg,相当于生药量25.53g/kg,为临床成人用量的510倍。犬毒性主要表现为一过性呼吸急促、肌颤、呕吐,15天后剖检实验动物,未发现脏器受损。

4.4 长期毒性实验

SD大鼠连续90天静脉注射疏血通提取物冻干粉低剂量0.06g/kg和中剂量0.3g/kg(分别相当于生药量0.36g/kg和1.8g/kg,为临床成人用量的8倍和40倍),大鼠血液、血液生化、脏器组织形态学指标未见明显异常;高剂量0.9g/kg(相当于生药量5.4g/kg,为临床成人用量的120倍)时对血管有一定刺激作用。Beagle犬的长期毒性实验分别静脉给予提取物冻干粉低剂量(0.03g/kg)、中剂量(0.15g/kg)、高剂量(0.75g/kg),分别相当于临床成人用量的4、20、100倍,连续90天,各给药组尿液检测及血液生化学检测未见异常;血纤维蛋白原含量降低,出现一过性红细胞计数和血红蛋白降低,可自行恢复,判断与药效作用有关;各脏器病理组织学检查均未见明显药物毒性相关改变。根据结果,判定疏血通冻干粉无毒作用剂量为0.15g/kg,为临床成人用量的20倍。

4.5 制剂安全性实验

疏血通注射液小鼠、大鼠、豚鼠主动和被动过敏实验,未发现有过敏反应;家兔实验观察临床使用最大浓度(1.8mg/ml),未见溶血、刺激性反应。

5 临床应用要点

5.1 适应证

5.1.1疾病分期    有系统综述[30]分析了疏血通注射液治疗急性脑梗死的13项随机对照试验,共纳入了1296例患者,结果显示,在近期疗效(14~20天)中,疏血通注射液改善神经功能优于对照组[OR=2.82,95%CI(2.17,3.67)],提示疏血通注射液有助于改善急性脑梗死的神经功能。也有研究通过Meta分析[31]分析了疏血通注射液治疗进展性脑梗死的11项随机对照试验,共纳入了972例患者,结果显示,在总有效率[OR=4.46,95%CI(3.02,6.59)]和改善神经功能[MD=5.86,95%CI(4.80,6.93)]方面,疏血通注射液优于单纯常规治疗。另有一项前瞻性队列研究[2]表明,疏血通注射液对比其他同类活血化瘀注射液,能提高发病90天的患者的神经功能(P=0.0110)和日常生活能力(P=0.0143)。

5.1.2 疾病分型    一项前瞻性队列研究[32]提示,疏血通注射液能改善TOAST分型中大动脉粥样硬化性卒中、心源性栓塞和小动脉卒中患者第14天神经功能,其中对于小动脉卒中的改善最为明显。

5.1.3 中医证候    既往关于疏血通注射液治疗急性脑梗死的临床研究大多数未进行辨证[30],只有少数研究在纳入标准中对证候作了明确的规定,主要对血瘀证与瘀血阻络证的患者进行了疗效评价[33-34]。病证结合对于中医药治疗脑卒中具有重要的理论与实践意义,血瘀是贯穿缺血性中风疾病始终的核心病机,在活血化瘀的基础上,针对其他证候要素进行综合辨治是提高临床疗效的关键。

5. 1. 4 共识意见    1)推荐疏血通注射液用于脑梗死急性期,包括进展性或复发性脑梗死;若脑梗死恢复期患者仍存在明显的神经功能缺损症状,或再次出现发作性眩晕、肢体麻木、力弱等症状时,建议使用疏血通注射液。2)按照国际缺血性脑血管病的分型,疏血通注射液可以应用于急性脑梗死OCSP与TOAST各类亚型。3)疏血通注射液可应用于缺血性中风病中经络(不存在意识障碍)与中脏腑(存在意识障碍)。4)在应用疏血通注射液的基础上,建议结合其他证候要素特点如内风、内火、痰湿、气虚、阴虚等,联合其他功效的中成药或中药汤剂进行辨证治疗。

5.2 禁忌证

疏血通注射液的禁忌证包括:1)有本药物及主要成分过敏史者;2)妊娠期妇女;3)有出血倾向者;4)3个月内有严重内出血史者;5)10天内发生严重创伤或有大手术史者。

5.3 干预时点与用法用量

5. 3. 1 干预时点    干预时点是影响急性脑梗死治疗效果的关键,减少“发病-治疗”的时间延误,尽早给予有效的治疗措施,有助于减少神经细胞损伤,提高患者的远期功能恢复。一项非随机对照试验[35]比较了疏血通注射液治疗不同发病时间脑梗死的疗效差异,结果显示,在24h内开始治疗,可获得更佳的神经功能恢复及生活状态。

5. 3. 2 用药剂量    有多项临床研究[36-40]显示,在(4~10)ml/d的剂量区间内,疏血通注射液在改善神经功能缺损、提高日常生活能力、总有效率、显效率方面的效果与剂量成正相关,且随着剂量增加,并不增加出血风险。基于HIS数据的真实世界研究[41]还发现,超说明书剂量(>6ml/d)并不会对患者用药前后门冬氨酸氨基转移酶变化带来影响。

5. 3. 3 用药疗程    目前尚缺乏比较疏血通注射液不同疗程对疗效影响的临床研究。在一项纳入13项随机对照试验的Meta分析[30]中,疏血通注射液应用的疗程为14~20天。

5. 3. 4 共识意见    1)疏血通注射液治疗缺血性脑血管病的干预时点应尽量前移,可在发病24h以内启动治疗;若为接受静脉溶栓治疗者,应推迟到溶栓24h以后。2)建议按照说明书用药剂量(6ml/d),特殊情况下,可根据患者病情和文献依据适当进行剂量调整,如伴有高纤维蛋白原血症者可以适当增加用药剂量。3)用药疗程建议为7~14天,若病情进展或存在高纤凝状态时可适当延长。

5. 4 合并用药

疏血通注射液具有抗凝与抑制血小板聚集的作用,因此,在合并使用其他具有抗凝、抗血小板或溶栓作用的药物时,疏血通注射液的疗效和出血风险是临床中极为关注的问题。

5.4.1 合用抗血小板药物    常用的抗血小板药物包括阿司匹林和氯吡格雷。疏血通注射液联合阿司匹林治疗急性脑梗死的3项随机对照试验[42-44],共纳入390例急性脑梗死患者,结果提示疏血通注射液联合阿司匹林优于单纯使用阿司匹林;另有5项随机对照试验[45-49]评价了疏血通注射液联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的有效性,共纳入518例急性脑梗死患者,结果提示疏血通注射液联合氯吡格雷优于单纯使用氯吡格雷。

关于疏血通注射液合用抗血小板药物的出血风险,研究[42-44]表明,疏血通注射液联合阿司匹林不增加患者的出血出险,具有较好的安全性;有一项研究报道了疏血通注射液联合氯吡格雷对比单独应用氯吡格雷治疗急性脑梗死,两组均于静脉滴注处发生皮肤瘀斑,但组间比较差异无统计学意义[49]。

5.4. 2 合用抗凝药物    对于存在严重凝血功能异常,特别是高纤维蛋白原血症等高凝状态的患者,或合并房颤、血栓性疾病者,临床常应用华法林、低分子肝素或新型抗凝药,该类患者联合应用疏血通注射液的有效性与安全性是临床关注的重点。

目前有8项关于疏血通注射液联合低分子肝素钙治疗急性脑梗死的随机对照试验[50-57]结果表明,联合用药组在提高总有效率和改善神经功能方面均优于对照组;其中有5项研究[51-52,55-57]表明,两组均未发生不良反应,另有1项研究[56]报道了治疗组8例出现了注射部位皮下瘀斑,对照组5例出现瘀斑,两组均未发生严重不良反应;同时,疏血通注射液联合低分子肝素钙能延长PT和APTT,升高国际标准化比率(INR),但不超出正常值范围。

5.4.3 共识意见     1) 疏血通注射液可与阿司匹林或氯吡格雷联合使用;如在两种以上抗血小板药物基础上联合应用疏血通注射液,应加强凝血指标及不良反应监测。2)疏血通注射液可与低分子肝素钙联合使用,但应提前对患者的出血风险进行评估,监测凝血功能。3)目前尚无证据支持疏血通注射液与动静脉溶栓联合治疗,疏血通注射液治疗的启动时点应推迟到溶栓24h之后。

5.5 安全性

5.5.1 不良反应    一项疏血通注射液注册登记式医院集中监测结合巢式病例对照研究[58]在全国61家医院共纳入了32546例受试者,结果发现不良反应共64例(1.97‰),属于偶见不良反应;多发生在用药后30min内(40.6%),以过敏反应为主。64例不良反应中判定为肯定有关2例(0.06‰),很可能有关19例(0.58‰),可能有关43例(1.32‰);包含1例严重不良反应(0.03‰),属于非常罕见不良反应,表现为用药5天后大便潜血和尿潜血试验阳性,导致住院时间延长。按发生频次计算,共出现183次不良反应,发生频次前10位的不良反应分别为皮肤瘙痒(35次,19.13%)、皮疹(24次,13.11%)、感冒症状(10次,5.46%)、过敏样反应(8次,4.37%)、呼吸困难(7次,3.83%)、心悸(7次,3.83%)、头痛(6次,3.28%)、胸闷(6次,3.28%)、皮肤肿胀(5次,2.73%)、头晕(5次,2.73%),另外还包括恶心、高热、寒战、低热、红斑、结膜充血、结膜炎等不良反应。

对发生不良反应的相关因素进行分析发现,有过敏史/家族药物过敏史、配液后放置时间过长与不良反应具有相关性;用药剂量、溶媒、原患疾病等未见相关性;与合用阿司匹林、奥扎格雷钠、前列地尔、依达拉奉、长春西汀、神经节苷酯、甲钴胺等药物也未见相关性[58-59]。

5.5.2对肝肾功能的影响    疏血通注射液的体内代谢机制及途径尚无文献说明,结合基于18家大型三级医院HIS数据库的回顾性研究[60-61]发现,疏血通注射液对丙氨酸氨基转移酶和血尿素氮均无显著影响。

5.5.3 共识意见     1)存在个人或家族药物过敏史者易发生不良反应,应谨慎使用。2)疏血通注射液应即配即用,避免长时间放置。3)首次滴注疏血通注射液,始用30min内应<40滴/min,密切观察用药反应;若无不适,滴速可调至40~60滴/min;如有不适应及时停药,并积极采取相应救治措施。4)肝肾功能异常者应谨慎使用,并加强监测。5)脑梗死后出血者应监测凝血相关指标。

6 药物经济学

一项前瞻性队列研究[2]选择全国23家不同地区和不同等级医院自然形成的疏血通注射液治疗队列625例,其他注射液治疗队列510例,运用成本-效果分析和成本-效用分析对其药物经济学进行评价,结果显示,在缺血性中风发病90天时,疏血通注射液治疗队列人均成本均低于其他注射液治疗队列患者,且效果、效用均高于其他注射液队列,具有一定的成本-效果和成本-效用优势。

专家组组长:孙塑伦(中华中医药学会内科分会)

执笔人:高颖*,孙建宁,赖新星,董兴鲁,张斌龙

*通讯作者:gaoying973@126.com

专家组成员(按姓氏拼音排序):

常静玲(北京中医药大学东直门医院),陈志刚(北京中医药大学东方医院),高颖(北京中医药大学东直门医院),何丽云(中国中医科学院中医临床基础医学研究所),刘强(世界中医药学会联合会),孙建宁(北京中医药大学),孙莉(吉林大学第一医院),王健(长春中医药大学附属医院),王忠(中国中医科学院中医临床基础医学研究所),吴圣贤(北京中医药大学东直门医院),闫咏梅(陕西中医药大学附属医院),杨文明(安徽中医药大学第一附属医院),张宏伟(中国中医科学院望京医院),张微微(中国人民解放军陆军总医院),赵建军(长春中医药大学附属医院),朱陵群(北京中医药大学东直门医院),邹忆怀(北京中医药大学东直门医院)

 

来源:中医杂志[J].2018,59(2):175-179

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